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要点
阿奇霉素耐药性的出现使淋病病原奈瑟菌的治疗复杂化。在解释已知的耐药突变后，大量阿奇霉素耐药性仍然无法解释。细菌全基因组关联研究（GWAS）可以识别新的抗性基因。本项研究表明，与单基因座GWAS相比，以已知抗性突变为条件的GWAS可减少假阳性的数量，并确定RplD50S核糖体蛋白L4中的G70D突变与阿奇霉素耐药性增加显著相关。证明了RplDG70D和其他大环内酯类结合位点突变很普遍（个分离株中有5.4%存在）并且广泛存在（在1/65个国家进行了0年的鉴定）。总的来说，本项研究的发现证明了条件关联对改善微生物GWAS的性能的效用，并促进了对大环内酯类抗生素抗性遗传基础的理解。主要研究
研究者使用全局meta分析数据集的GWAS来识别额外的遗传变异，从而增加淋病阿奇霉素的耐药性。研究者发现传统的单位点细菌GWAS方法导致结果混淆，阳性降低，但以已知3SrRNA耐药突变为条件的GWAS可减少连锁介导的混杂，并增加恢复与低水平抗性相关的突变的能力。实验验证了50S核糖体蛋白RplD中的一种突变，并鉴定了与耐药相关的其他罕见RplD变异，强调条件细菌GWAS发现多基因微生物表型的致病基因的能力。先前的研究使用全局meta分析收集的4,85株淋病分离株，进行了一个线性混合模型GWAS，收集了15项研究，涵盖65个国家和38年之久。在对4,株与阿奇霉素相关的MIC菌株进行GWAS后，研究者发现了高度显著的unitigs，mapping到3SrRNA，与耐药性增加相关，并与流出泵基因mtrC相关，与敏感性增加和宫颈感染相关。这些结果突出了GWAS在淋球菌耐药新修饰物鉴定中的应用潜力。然而，这些突变并不能完全解释阿奇霉素的遗传力和指出未知的遗传变异。Figure1GWASconditionalon3SrRNAmutationsanddatasetFigureVariedRplDmacrolidebindingsitemutationsareassociatedwithincreasedazithromycinMICs为了控制3SrRNA突变的混杂效应，研究者通过在线性混合模型中加入额外的协变量来进行有条件的GWAS，该模型编码了3SrRNA替代物CT和AG的拷贝数（从0到4）。研究者还对分离的原始数据集进行了条件化处理，以解决因研究特定测序而产生的潜在虚假点击方法论。预处理后，先前与3SrRNA（r?0.80）相关的重要基因降低到显著性阈值以下，表明它们确实是由遗传连锁驱动显著性的。这些已知的外排泵耐药突变的显著性增加表明，恢复致病基因的能力得到了提高，但影响较小。对数据集的条件处理并没有实质性地影响这些结果，但有助于消除由于研究特定偏差而产生的其他伪变量。小结
总之，通过减少遗传混杂因素和通过细菌GWAS放大真实信号（以已知效应为条件），研究确定并实验性地描述了导致淋病奈瑟菌大环内酯类耐药性增加的50S核糖体突变。文献来源Ma,K.C.,Mortimer,T.D.,Duckett,M.A.etal.Increasedpowerfromconditionalbacterialgenome-wideassociationidentifiesmacrolideresistancemutationsinNeisseriagonorrhoeae.NatCommun11,(00).