年5月23日，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一个新的问答指南，旨在解释小型企业如何遵守其最新的最终规则，详细列明了可用于复合药物的原料药。
年2月，FDA根据“联邦食品，药品和化妆品法案”（FD＆C法案）第条（药房调配制剂）最终确定了可用于复合药物的原料药清单。该清单目前包括了六种原料药，以及四种不能用于配混的大宗物质。据FDA所称，但小型企业合规指南仍需遵循小型企业监管执法公平法，因为FDA没有足够的数据来说明最新颁布的原料药清单最终规则将会对小型企业产生的影响。
指南的背景介绍
A条款规定了复合药物产品在获得FDC法案要求的某些豁免条件以及满足cGMP要求后，并贴上适当使用说明的标签才有资格进行市场销售。
复合药物产品获得这些豁免资格必须满足的条件之一是,国家特许药店或联邦设施的持证药剂师或领有执照的医生使用散装药物将药物产品复杂化,即：
(1)符合适用的美国药典(USP)或国家配方专著(如果有专著)的标准,以及USP关于药物复合的章节；
(2)如果不存在这样的专著,那应该是FDA批准药物的成分之一；
(3)如果不存在这样的专著,或该药物物质不是FDA批准的药物的成分,则应出现在FDA通过监管开发的散装药物清单上。
如上所述,A原料药清单最终规则确立了评估列入A散剂清单的散装药物物质的标准,确定了FDA列入清单的6种散装药物物质,并确定了其他4种散装药物物质，但它们并未被列入A散装药物清单。
最终指南的内容
最终指南当中包含了共10个问答（指南原文见附件），向小型企业解释A原料药物清单的最新变化，旨在帮助小型实体（如注册药剂师和注册医师）遵守A原料药物规则。
指南中涉及的一些主题包括药剂师收到复合药物的处方，如果其中包含A清单中未列明的的成分，他们应该怎么做以及FDA如何评估这些成分。
该指南还指示如果小型实体（如注册药剂师和注册医师）希望使用A散装药物列表中排除的另外4种散装药物物质用于复合药物处方时，可以提交公民请愿书，并说明他们对该物质的使用与FDA之前在A散装药物清单评估的用途有何不同。具体内容罗列如下：
Q1:有哪些活性成分受这一最终规则的约束？
A清单最终规则只涉及列明的10种物质。最后一条规则确定了FDA列入名单的六种原料药:辉煌蓝g,也被称为Coomassie辉煌蓝色g-；坎塔里丁(仅供外用)；二苯基环丙酮(仅用于局部使用)；N-乙酰-d-葡萄糖胺(NAG)(仅用于局部用途)；石英酸二丁酯(仅用于局部使用)和碘化胸腺(仅供外用)。最终规则还确定了其他四种未列入清单的原料药物质:氧硫醇、吡拉西坦、轻度银蛋白和转移性药物。
虽然最终规则只具体涉及上述10种物质,但其中确定的评价标准将适用于考虑列入A清单的所有的散装药物物质。
Q2：经最终规则考虑过但未列入A内的物质能否用于在A下复合？
不能。如上所述,第A条规定了复合药物产品,在FDC法案的某些要求可以给予豁免,包括上市前批准,但只有在这些复合药物产品符合第A条条件的情况下才能这样做。包括未列入清单的四种散装药物中的一种的复合药物产品将不符合这些条件,因此没有资格获得FDC法案的豁免。
此外,A条中关于使用散装药物补充剂的临时*策，其中,5种物质已经经过评估,未列入A原料药清单的药物则不再符合药物复合的临时*策的条件。
Q3：如果作为一名药剂师,收到了一种复合药物产品的处方,其中包括最终规则的一部分但未列入A清单的四种散装药物中的一种,应该怎么做？
在最终规则当中确定未列入A清单的药物，判定为不符合FDC法第A条所规定的豁免条件。与最终规则中确定的四种物质中的任何一种相混合,或与任何其他最终规则中确定的未列入A清单的物质混合，均可能导致复合物受到管制。
Q4：何时以及如何遵守这一最终规则？
A清单最终规则于年3月21日生效。截至该日,使用被确定未列入清单的四种散装药物中的任何一种的药物产品都没有资格获得豁免。使用清单上的六种散装药物中的一种的混合*品产品将符合A条规定的豁免条件,条件是药物产品必须符合A条的其他条件。
Q5：展望未来,FDA将如何决定是否将散装药物列入A原料药清单？
正如最终规则所述,FDA正在使用四项标准对提名的散装药物物质进行评估。该物质的物理和化学特性、复合药物产品中物质的安全性、有效性的证据和用药历史当中该物质在复合药物产品中的使用。按照A条款的要求,FDA正在就A原料药清单与药房复合咨询委员会(PCAC)和USP进行协商,并以通知的形式和评论规则的制定。
Q6：为什么FDA发现,根据《FDC法案》第A条,没有列入A清单的四种物质不适合用于合成药物产品？
出于年12月16日公布的拟议规则(81FR)中详细说明的原因,该规则题为“根A条款可用于复合药品的散装药物物质清单”,以及根据《FDC法案》第A条,FDA根据上文”问题5”中确定的四项标准,向PCAC提交的简报材料,以此确定这四种物质是不适合用于合成药物产品
Q7：FDA依据哪些信息来确定最终规则中所涉及的散装药物？
如年12月16日拟议规则所述,林业发展局审议了从公开来源获得的信息,包括同行审查的医学文献。提名中引用了其中的一些信息,其余的FDA是通过独立搜索医疗和药品数据库来收集的。林业发展局没有审查原始数据，食品和药物管理局所评估信息的性质、数量和质量因不同的物质而异。在某些情况下,能够收集到的数据很少。对于其他物质,文献中的报道比较丰富,有时还包含上千条或数千篇文章。一般来说,在这些情况下,原子能机构的审查仅限于现有最佳文献来源的样本(例如,广泛了解的同行评审期刊上的评论文章；元分析；随机对照试验报告)。
Q8：如果我想使用最终规则中确定的四种散装药物中的一种,如果我没有被列入清单,可以复合给药途径或剂量形式,与提名和考虑的物质不同,我应该怎么做？当确定不会将其列入清单时(例如,在混合注射药物产品的背景下考虑了散装药物物质,但我想用它来合成片剂)？
如果您想使用被确定为未列入清单的散装药物将药物产品合成,您可以根据21CFR10.30提交公民请愿书。请愿书应要求FDA考虑修订该规则,以包括散装药物物质。请愿书应该解释提议如何使用散装药物物质与以前提名和评估列入清单的方法相比的任何差异。
Q9：FDA是否计划在A原料药清单中增加更多物质？
许多物质已被提名列入A原料药清单,食品和药物监督管理局一直在滚动评估这些物质。FDA正在计划公布更多的通知和不断制定完善评论规则,以商讨这些物质是否应该列入清单。
Q10：如果需要,我可以从何种渠道获得更多的相关信息？
有关遵守A清单最终规则的问题可以发送至官方邮箱进行咨询。
A条款内容简介
什么是A条款?
A是一项和调配药物要求有关的条款，调配药物的目的就是为了解决上市药物无法解决前文所列举的某些特定个体患者的临床需求。但调配药物是有严格要求的，必须由注册药师、注册医师或者在外包场地中，在注册药师的监督下组合、混合或者改变药物成分来进行调配。
A条款中规定，调配的药品必须由注册药师在州许可的药房或联邦场地调配，或由注册医师调配，且调配必须依据特定患者的有效处方。符合这个要求调配的药品就可以豁免FDA的下列三项要求：
(a)(2)(B)——cGMP要求
(f)(1)——药品标签适当的使用说明
——NDA或ANDA申请
按照A条款调配药品的药房，除FDA保留某些权力外，主要由州药房委员会进行日常监管。
A条款存在的问题
在美国，医院药房和社会药房调配药品是不需要审批的，委托外包场地调配药品同样无需进行审批，即是豁免审批的，但FDA保留了检查调配场地的权力，对于检查不合规的场地会发放警告信进行警示并采取相应的监管措施。
由于调配药品无需经过FDA的批准，这也就意味着他们没有进行FDA上市前的安全性、有效性和质量方面的审查，极易产生一些不良影响。
根据第A条的规定，调配药品的注册药师和注册医师并不需要遵守cGMP的规定。FDA与绝大多数调配药品的注册药师和注册医师之间也并不进行交流沟通。
因此，FDA通常难以意识到调配的药品或调配过程存在的潜在问题，除非收到了相关投诉，例如严重不良事件或明显污染的报告。
在实践过程中，经常发现调配药品的标签会遗漏诸如确保药品安全使用的信息、不良反应的警告和药物相互作用等这些重要的信息。更有甚者，不规范的调配极易导致严重的药品质量问题，例如药品污染或药品失效等。这可能会给患者造成严重伤害甚至死亡。例如年真菌性脑膜炎暴发相关的不良事件，其中受到污染的注射药物导致了60多人死亡和例感染这样惨烈的危害。
当下FDA所作出的努力
自从年新西兰脑膜炎不良事件爆发以后，FDA持续多年致力于加强对药物复合体的监督与管理。此外，FDA还加大了对违反当前cGMP的复合生产商的执法力度。
4月，FDA详细地说明了年药物配制的优先顺序，其中包括根据第A条发布新的拟议规则，以更新可用于配制的原料药物清单。
年5月22日，FDA宣布伊利诺伊州和德克萨斯州的联邦法官对两个外包设施PharMediumServices签署了同意法令和PharmDSolutions。
此外，FDA还表示，其计划根据FD＆C法案的第B条继续更新可用于外包设施复合的原料药清单，以向各小型企业阐明最新变化。
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