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背景
在过去十年中，用于治疗侵袭性真菌感染的抗真菌药物的数量急剧增加。尽管相对缺乏随机对照试验的临床数据，但考虑到与这些感染相关的大量发病率和死亡率，联合使用抗真菌药物常常被考虑。
由于侵袭性真菌感染有很高的发病率和死亡率，因此常联合使用抗真菌药物进行治疗。越来越多的来自体外研究、动物模型和临床经验的文献为评价这种方法提供了数据。
MelissaD等人就隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病和罕见霉菌感染的联合抗真菌治疗进行综述。本研究讨论了这些方法的有效性的潜在影响，并重点讨论了该领域的近期临床数据。
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研究目的
基于上述背景，关于联合用药治疗侵袭性真菌感染的临床决策必须平衡这种方法的潜在益处与已知的死亡率、费用和特定联合的副作用风险。重点介绍了联合治疗中常用的抗真菌药物，以及排序和时间对这些方法疗效的潜在影响，及该领域的近期临床数据。
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重点抗真菌药物
多烯类细胞膜药物：多烯类和唑类化合物在真菌细胞膜内具有药理作用。经美国食品和药物管理局(FDA)批准的多烯类包括两性霉素B及其脂类制剂(LFAB):两性霉素B脂类复合物(ABLC)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)和脂质体两性霉素B(LAmB)。已经发现了多种多烯类大环内酯类抗生素，但除了两性霉素B外，其他多烯类抗生素缺乏用于全身给药的配方，效果较差，或在全身给药时*性较大。
唑类抗真菌药：与多烯类化合物一样，唑类化合物也通过靶向真菌细胞膜上的麦角甾醇发挥抗真菌活性。它们通过抑制甾醇14-α去甲基化酶(一种依赖于微粒体细胞色素P酶的酶系统)来削弱麦角甾醇的生物合成。其结果是14-甲甾醇的积累，这可能会破坏磷脂酰基链的紧密堆积，损害细胞膜结合酶系统的功能。
丙酰胺类：特比萘芬是一种合成的烯丙胺衍生物，它可以抑制角鲨烯环氧化酶，这是一种与麦角甾醇有关的酶。特比萘芬一般用于治疗皮肤真菌感染和甲真菌病，但与其他一些抗真菌药物联合使用时，在体外显示出协同作用的潜力。例如，特比萘芬和氟康唑或伏立康唑联合治疗念珠菌的协同作用已在几项体外研究中得到报道。
抗代谢药物：氟胞嘧啶(ytosine,5FC)是一种抗真菌药物。5FC被脱氨成5-氟尿嘧啶(5-fu)，这是一种真菌中的抗代谢物，但在哺乳动物细胞中不存在。氟尿嘧啶代谢成5-氟脲嘧啶酸，然后与RNA结合或代谢成胸腺嘧啶合酶抑制剂5-氟脱氧尿苷酸，从而妨碍真菌细胞的DNA合成。氟胞嘧啶的使用由于骨髓抑制和肾*性而变得复杂。因此，氟胞嘧啶通常只与其他抗真菌药物联合使用。氟胞嘧啶和两性霉素B联合治疗隐球菌性脑膜炎仍然是金标准，该标准根据动物模型和对照临床试验的数据建立。
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研究结果
在体外数据、动物模型和临床经验的基础上，有关联合抗真菌治疗的作用的建议已在IDSA出版的实践指南中提出。
（表1联合抗真菌疗法在美国传染病学会最新指南中的作用）
基于体外数据、动物模型和临床经验，IDSA出版的实践指南(表1)对联合抗真菌治疗的作用提出了建议。对于HIV相关的隐球菌性脑膜炎，两性霉素B和氟胞嘧啶的联合治疗是首选的初始(诱导)疗法。其他组合被认为是一线治疗的替代品。
在血液感染方面，几种药物对大多数疾病都有效且耐受性良好。因此，不推荐常规使用联合疗法治疗念珠菌血症。对于侵袭性肺曲霉菌病的初始治疗，联合治疗不被认可为一线治疗方案。两性霉素B加一种唑(通常是氟康唑或伊曲康唑)的组合可被考虑用于严重的球孢子菌病。
对于这些感染，联合抗真菌治疗的使用应该在个案的基础上确定，考虑到所有可用的体外数据、动物模型和临床经验。
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讨论
体外数据、动物模型和一些临床数据可以支持联合抗真菌药物用于一些难治性和最困难的真菌感染。诸如此类的实践指南和综述可以帮助从业者评估现有数据，并支持临床决策。
原文：MelissaD.JohnsonJohnR.Perfect.UseofAntifungalCombinationTherapy:Agents,Order,andTiming..
END
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