杠爷说
没有调查，就没有发言权。——毛泽东
疫苗第一股康希诺马上就要上市了，朋友们已经按捺不住激动的心情，财富自由指日可待，盘算着中1签几十万盈利到手。
不过，心里总有一点忐忑，拿票的信息，源于你对它的了解。了解的越多，越有底气，云淡风轻；了解越少，越难入睡，如履薄冰。
这个疫苗第一股，那肯定是“搞疫苗”的。搞成了，那全球人民就得用你的产品，那利润几百亿如探囊取物，没毛病。不过杠爷要问了：
1，它疫苗是不是已经成功了？如果已经成功了，那张文宏医生为啥说（获得疫苗注射）大概得等到明年（）年下半年？
2，尚未成功的话，到哪步了？距离成功还有多远？
3，假如很小概率事件发生，最后这个新冠疫苗没成功，这家公司还有其他东西能盈利不？还是它就得退市了？
杠粉看到以上杠爷三个问题，如果心情从跃跃欲试，变成有点狐疑，那就特别需要好好看看这篇了。这期，杠爷带你走近疫苗研发，走近康希诺，看看它到底干啥的，干到什么程度了。
康希诺港股走势，看看能上A股给乐的呦
疫苗的研发（科普）
杠爷会大量的获取、验证行业知识，去粗取精、去伪存真，为了就是给杠粉提供精华养料。如果有谬误的地方，请私信杠爷，经验证，有红包奖励。
1，疫苗是什么
疫苗的本质是“以毒攻毒”，即通过人为引入病毒抗原，利用人体自身免疫系统，对靶抗原进行表位识别、免疫放大及记忆，进而产生持久且特异的体液及细胞免疫（两种免疫定义，组成整体的日常的免疫的概念）。
2，新冠病毒感染的原理是什么
病毒由遗传物质和蛋白体组成。
新冠病毒的遗传物质是RNA，主导其自身复制。
其蛋白体分四部分S、E、N、M（图中HE）。S蛋白（图中突起）受体结合区能识别宿主细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）。这是新冠病毒能感染人类细胞的关键。
第一个关键点出现了：中和抗体，来阻断S蛋白与ACE2的识别，就能降低、阻断，病毒对人体细胞的攻击、感染能力。
第二个关键点，是清除已感染细胞和病毒。一般是使用“抗原特异性的Tc细胞（亦称杀伤T细胞，具有杀伤靶细胞活性的T细胞亚群）”去识别感染细胞、杀死病毒。
成功的疫苗，应该使注射者获得以上两个能力，能产生中和抗体来阻断病毒感染能力，能产生针对性的Tc细胞清除已感染细胞。
我们需要改造免疫系统，识别病毒、消灭病毒感染细胞。疫苗就是这种“改造免疫系统”的工具，主要成分就是抗原。这个抗原就是携带原病毒的特征，但是不能体现致病性的物质。
理解到这个层面就够了：注射抗原（疫苗）——诱导、迫使人体产生抗体。
3，疫苗的技术路径
（1）以新冠病毒本身为载体研发的疫苗：灭活疫苗和减活疫苗
灭活和减活疫苗本质上是对病毒进行毒性消弭或降低时，保留免疫原性，尽量模拟完整的病毒结构，形成抗原的来源。
就是说：让死去的或者虚弱的新冠病毒进入人体——使人产生新冠抗体。
灭活的更安全，但是免疫原性相对低（不够像原病毒）；减活的更像原病毒，安全性评估就要慎重许多。目前研究进展最快的是灭活疫苗，近期有望进入临床试验III期。减活疫苗在毒株筛选上比较费时间，进度暂时落后。
（2）以腺病毒为载体研发的疫苗：
腺病毒是一种能感染细胞，但是不体现明显致病性的，“比较怂”的病毒。将新冠病毒的靶基因整合到腺病毒的基因组中，同时破坏腺病毒的关键基因，使其在宿主细胞质中表达靶抗原，诱导机体产生体液和细胞免疫。
就是说：改造腺病毒携带新冠病毒特征——腺病毒感染人体——腺病毒生成新冠病毒的抗原——使人产生新冠抗体。
已经进入临床试验阶段。也是康希诺疫苗目前采用的技术路径。
（3）重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是将病毒的目标抗原基因整合到表达载体中，然后将表达载体转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中，经诱导表达出大量的抗原蛋白，再通过纯化而得到的疫苗。
就是说：把细菌等载体经基因改造，携带新冠病毒特征——载体生成新冠病毒特征的抗原蛋白——提纯——注入人体——产生新冠抗体。
优势是安全性好，弱点是免疫原性较弱。可能于近期进入临床试验。
（4）核酸疫苗
属于新一代疫苗技术。核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗，将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内，使外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答。
就是说：改造我们自己的基因，让我们自己生成新冠特征抗原——产生新冠抗体。
由于剔除了蛋白结构只保留部分基因序列，产能以及安全性具有很大优势，弱点是免疫原性较弱。
DNA疫苗的缺点在于，这段序列可能长期存在于体内，有可能会整合到宿主染色体里（就传给我们的子孙后代了，或者增加我们基因突变概率？）。
而mRNA疫苗就不进入细胞核，没有整合宿主基因组的风险，不过mRNA分子也有缺点，它们不如DNA稳定，人体内环境复杂，mRNA递送系统是否有效也是个挑战。
国内外都有mRNA疫苗进入临床试验阶段。
这节，我们得到的信息是，疫苗研发技术路径，大概有4大类，具体讲有6个分支。
药物临床期（科普）
药物临床分为I、II、III、IV期：
I期：主要是验证疫苗的安全性，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。一期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行，所以观察对象多为健康的成人。国内一般设计20~30人。
II期：主要是观察疫苗的疗效和安全性，评价疫苗在目标人群中是否获得预期效果（比如免疫原性），以及对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究。国内要求最低样本量为例。很多在动物试验中验证有效的疫苗，往往是因为II期试验无法验证其有效性而宣布失败。
III期：主要观察在流行的人群中，流行的区域中，观察疫苗是否能够防止人感染，并全面评价疫苗的保护效果和安全性，该阶段也是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。基本过了三期就可以准备上市了。
举例：对于狂犬病疫苗这种已经有上市产品的疫苗，Ⅲ期试验一般设计几百或者千人左右。HPV疫苗（新研发、长效）则需要设计上万受试者的Ⅲ期临床，同时需要进行长达50~80个月的定期随访。
有些疫苗研发即使采取了非正常顺序，时长也需要5~10年，往往就是III期临床试验所需时间比较长。根据国内疫情发展状况，可能无法安排进行III期临床试验，需在国外进行。
IV期：在获准上市后，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应做出综合性评价。
这节，我们获得的信息是，临床III期，是最耗时、最花钱、最关键时期。
康希诺的疫苗
根据康希诺提供的招股说明书，杠爷梳理以下信息，都是干货：
1，公司产品线并不只新冠疫苗，还包括：
（1）重组埃博拉病毒病疫苗Ad5-EBOV已取得新药证书（国家应急使用，未来难以提供业绩支撑）
（2）脑膜炎球菌结合疫苗MCV2和MCV4已提交新药申请并获受理（已通过临床III期，国际已有上市疫苗，国内还有其他临床期，将来有竞争）；
（3）婴幼儿用DTcP、DTcP加强疫苗、PBPV、PCV13i、结核病加强疫苗处于临床I期；
（4）还有几个在研的其他疫苗处于临床前期。
2，重组埃博拉病毒病疫苗和新冠疫苗都是公司医院生物工程研究所联合开发的；
3，疫苗类型是腺病毒载体类，已进入临床II期，受试人员已入组；
4，创新性疫苗，有研发失败风险，若失败，不能带来收入；
5，目前国内外有超过种候选新型冠状肺炎病毒疫苗在研发过程中，共有8个候选疫苗产品进入了临床试验阶段。各个公司、研究机构采用的技术路径存在差异。
杠爷解释：意味着两点：1，注定这多种，大多数要被淘汰（无效、低效、副作用大等）；2，少数几种获得成功的，会有商业竞争或者政府垄断定价（厚利，不太可能暴利，因为这可能是需要公民普遍接种的疫苗）。
康希诺的经营状况
全称康希诺生物股份公司，于年注册于天津滨海新区，是由跨国制药企业高管团队回国创立的国家级高新技术企业。历年的营业收入如下（埃博拉病毒疫苗的销售量很少）：
由图可见，年开始，有万元左右的年收入。因为埃博拉疫苗平时用量很少。
年3月，康希诺生物在香港联交所主板H股上市；年1月，公司正式递交科创板上市申请并获得受理，拟募集资金用于新型疫苗产能扩大与新疫苗产品研发。公司现在还未有在售的疫苗，所以财报只能说看个情况。（19年2、3季度数据缺失）
没有营业收入，所以一直在亏损。
研发投入，稳步增长。公司尚有多款疫苗在研发，后续还需较大投入研发经费，量级是未来三年（年-年）将要投入9-12亿元；
还有生产基地需要投入，已经有了一期（注意没有什么产品，所以一期产能未知），大概需要5.75亿元进行二期投入。
康希诺的主导人
这段，杠爷对介绍材料进行了罗列：
1，-年就读于南开大学生物系并获得硕士学位、年获得加拿大麦吉尔（MCGILL）大学微生物学博士学位；
2，年加入全球最大疫苗生产企业赛诺菲巴斯德；
3，6年，宇学峰时任赛诺菲巴斯德全球细菌疫苗开发总监，直接参与了巴斯德中国疫苗市场战略的研究；经过多次调研中国，宇学峰发现了国内的还不错的基础研究能力和全球最多人口（最大市场）
4，年，宇学峰辞去职位，与朱涛、邱东旭、毛慧华三位同样具备丰富药物研发经验的合伙人一起创立了康希诺。
康希诺的融资梳理
既然公司一直没有经营收入，那么只能靠融资输血，让我们梳理一下融资的历史：
1，09年5月份，确认实缴注册资本万rmb；
2，后续的大概融资历程如表格：
做一个阶段性的总结
杠爷写这一期，也是挺耗费脑细胞。本期有三个特点：
1，专业概念多——得把专业词汇堆积的原理用简明的语言转述；
2，信息量大——一篇招股说明书就多页，查找支持信息的介绍型文献还得多页；
3，公司类型非常独特，不是我们之前熟悉的类型。
亏钱的公司见过，营收都没有的上市公司，还是挺少见的。从公布的信息来看，运营还是挺正规的，从港股表现也能看出来了。随着注册制的深化发展，我们会更多的学到新东西。
以上杠爷罗列的信息，如果有的杠粉没有耐心看完，我给你总结一下（杠爷多么贴心，值得点赞）：
1，这家公司09年创建，创建者是4名疫苗、医药行业专家；
2，迄今为止，因为各种原因，本公司尚未有一款成熟能产生收入的产品，全靠融资搞研发；（埃博拉疫苗属于储备疫苗，平时用量非常少）
3，这次上市，最期待的，是新冠疫苗，目前全球有超过家竞争对手正在不同程度的研发着疫苗，公司处于临床试验II的初期（测试人员进组），后面还有更关键的临床III期试验，客观存在研发失败风险。
4，已经在售的埃博拉疫苗和新冠疫苗都是合作开发的，公司的强项是疫苗制备工艺，现在还没体现出来。
打新杠爷认为还是尽量参与的。但是这公司的独特性，必然是投机性相当强。杠爷还有几点要提醒。先说说公司股权，稍显分散：
公司对决策问题的解决方案是：四人内部投票，对比人数；2：2时，以宇学峰为准。所以这个问题算是可以解决。
公司的前景，有人说是疫苗股最后的疯狂，有人说还要再创新高。市场行情是说不清的，但是公司的走向还是可以看到的，目前杠爷对公司保持乐观的。让杠爷把这张图发上来：
可以看到，目前已经有两款预防婴幼儿脑膜炎的疫苗在走新药审批流程。其中MCV4符合国家优先审评审批，最快预计年内就能上市。国内脑膜炎球菌疫苗市场年是22亿元人民币的规模。算上未来计划的3年花掉12亿研发经费+5亿多厂区建设费。公司盈利的前景也并不那么遥远。
更多的预测数据杠爷没有引用。因为不少数据是只有年一年的实际数据，然后就直线增长到年去了，杠爷隐约觉得稍有夸大之嫌。不过，作为真实研发成功疫苗的企业，确实是应该高度